גליקציה

גליקציה – אחד הגורמים המכריעים בהזדקנות העור והגוף כולו

אחד מתהליכי-ההזדקנות החשובים שפחות מלמדים אותנו עליו, אבל כולנו חשופים אליו מרגע לידתנו, הוא תהליך הגליקציה. הגליקציה היא תהליך טבעי שמתרחש מדי יום אצל כולנו. לא נוכל למנוע אותו, אך ניתן בהחלט לצמצם את ההיקף. ובכך, להרוויח מראה עור צעיר יותר וגם להאט את הזדקנות הרקמות של גופנו.

מהי גליקציה?

זהו תהליך של קשירת מולקולות סוכר בגוף לחלבונים, וגם לחומצות שומן ולדנ"א.

לא כל חלבון הקשור לסוכר, בגופנו, הוא מסוכן. למעשה, יש בגופנו מולקולות רבות המורכבות מסוכר הקשור לחלבון והמשרתות אותנו כקולטנים (הם נקראים: גליקו-פרוטאינים. גליקו=סוכר, פרוטאין=חלבון) וגם פרוטאו-גליקנים הם מולקולות ענק חשובות הממוקמות בין התאים, בסחוסים ועוד,  והתורמות לגמישות, נפח והידרציה.

קשירה אנזימטית של פרוטאין לחלבון (כלומר, קשירה שנעשתה "בכוונה", ע"י אנזים) היא פעולה מטבולית שהנה שגרתית וגם חשובה לגופנו. אבל… גליקציה היא לא תהליך אנזימטי. ובטח לא כזה שתורם לגוף. להיפך: הגליקציה היא תהליך ספונטני. היא מתרחשת, לדוגמה, כאשר עודפי סוכר בגופנו "פוגשים" חלבונים ויוצרים איתם קשר ספונטני – כאילו נדבקים לאותו חלבון. הידבקות קבועה. ובכך, נפגע התפקוד שלו. למעשה, בכל הגוף עודפי סוכר יכולים להיקשר לחלבונים, לחומצות שומן ולדנ"א ולגרום לנזקים. זה קורה בתוך התאים – ואז אברוני התא הפנימיים יכולים להיפגע; זה קורה בין התאים – למשל קישור לקולגן ולאלסטין הנמצאים ברקמת החיבור בכל הגוף וכמובן בעור, וסוכר גם יכול לחדור לגרעין ולהתחבר לדנ"א.

קישור של סוכר לקולגן יוצר תופעה שאנו קוראים לה "קשרי צילוב" – אלה קשרים ספונטניים בין סיבי קולגן שאינם אמורים להיות קשורים זה לזה, והפוגעת במבנה המאורגן,  בגמישות ובאיכות העור. הנה כך נראה מבעד למיקרוסקופ סיב קולגן עם קשרי צילוב, לעומת סיב קולגן בריא

הקישור של סוכר לחלבונים יוצר מולקולות הנקראות AGE's – תוצרי גליקציה מתקדמים: Advanced Glycation End-products.

כיום ידועים כ-20 AGE's כאלה, שגורמים מגוון גדול של נזקים לרקמות בכל הגוף. יש לנו בגוף קולטנים ל-AGE's, בעיקר במקרופאגים שתפקידם לנטרל את התוצרים ההרסניים הללו. אבל הם יכולים להתמודד עם כמות "סבירה" שלהם ומעל כמות זאת נוצרת עקה חמצונית ברקמה ודלקת.  ישנם קולטנים גם בפיברובלסטים, וכאן התגובה בין תוצר-הגליקציה לבין הקולטן עשויה להיות חמורה יותר. מכיוון שהפיברובלסטים לא יודעים כיצד לפרק או להתמודד עם המולקולות הלו. הקישור לקולטנים, בגדול, מחולל בעור תגובות דלקת, הרס ודיקוק העור ואייג'ינג מואץ.

מהם הנזקים של AGE's?

AGE's גורמים לתופעות הקשורות להזדקנות העור והגוף, והם קשורים באופן מובהק, כפי שהוכח במחקרים, במספר מחלות זיקנה ידועות.

נזקים לעור

קישור של גלוקוז לקולגן ולאלסטין, חלבונים המצויים בין התאים בדרמיס, ויצירת "קשרי צילוב" מביאים להקשחת המבנה, פגיעה בגמישות ובחיוניות שלו, קמטוטים אופייניים לאורך ולרוחב (כמו "רשת"), מרקם מחוספס המזכיר מעט נייר קרפ או עור מעובד, יובש ונטייה לקמטים עמוקים.

ניתן לזהות במבט מהיר קמטים הקשורים לגליקציה – ראו תמונות למטה, ולזהות במגע את המרקם המחוספס. לעתים מתקבל מראה המזכיר  קליפת-תפוז.  בנוסף, נקשר הגלוקוז גם לחומצה ההיאלורונית ומזיק למבנה ולתפקוד שלה, כמו גם מפחית מהכמות שלה. כך שאנו חווים יובש וירידה בעובי העור. קישור מולקולות גלוקוז לדנ"א גורם לשינויים בתפקוד של גנים! בין השאר, גנים הקשורים לתפקוד הבריא והתקין של העור.

בגופנו ישנו כל הזמן פירוק המלווה בבנייה מחדש של קולגן. זהו תהליך טבעי ששומר על תקינות מבנה העור. קולגן שניזוק מ- AGEs הופך לקשה לפירוק ע"י האנזימים המפרקים. כתוצאה מכך, נמנע תיקון יעיל של מבנה העור וישנה פחות בנייה של קולגן חדש. תופעה הגורמת לנוקשות העור ופגיעה בתכונות המכניות שלו.

נזקים לכלי דם

מכיוון שדפנות כלי הדם מצופים ברקמת חיבור העשויה ברובה מקולגן, פגיעה בקולגן גורמת למחלות בגוף כגון היצרות של כלי דם ופגיעה בהם. תופעה ידועה בקרב חולי סוכרת היא הקשחה והיצרות של כלי הדם המובילה ללחץ דם גבוה. היצרות של כלי הדם הזעירים בעיניים מביאה לפגיעה בראייה עד עיוורון. היצרות כלי דם גורמת להפחתת כמות החמצן ומרכיבי ההזנה המסופקים לרקמות דרך הדם, ובכך נפגע המראה החיוני והתפקוד של העור והרקמות. בנוסף, פגיעה בכלי הדם פוגעת בריפוי פצעים בעור – תופעה שאנו מכירים היטב בחולי סוכרת. מצאו מתאם בולט בין ריכוז AGEs בדם לבין נוקשות כלי הדם אצל קשישים. קישור AGEs לכלי הדם משנה את התפקוד שלהם והופך אותם מועדים ליצירת פלאק (רובד טרשתי) ולעתים היחלשות של המבנה.

מחלות נוספות

פגיעה בכליות (כל הכליה עשויה מרקמת חיבור המורכבת בעיקר מקולגן) וסיבוכים של מחלת הסוכרת.  פגיעות עצביות כיוון ש-AGE's נקשרים גם למעטפת העצב המצופה בשומן. מחלות זקנה הקשורות לניוון והרס במערכת העצבים, כגון אלצהיימר. פגיעה בגידים, העשויים מרקמת חיבור ועוד.

הצטברות של מולקולות מסוכררות, כולל חלבונים, היא סימן היכר להזדקנות הן בבני אדם והן בחיות ניסוי.  בין האיברים בהם נוכל למצוא הצטברויות של  AGE's: לב, ריאות, גיד הפיקה, סחוסים, בדיסק הבין חולייתי, ברקמה העצבית במוח, בכליות, בעור, בכלי דם ואף בביציות.

 

פגיעה בתפקוד התאים

הגליקציה משפיעה גם על חלבונים תוך תאיים. למשל, פגיעה באיתותים בתוך התא עלול לפגוע בתפקודי התא ובביטוי גנים. לדוגמה, הפעילות של מספר אנזימים נוגדי חמצון, כולל קטלאז, גלוטתיון פרוקסידאז וגלוטתיון רדוקטאז, נפגעת ע"י פעילות AGE's. וכתוצאה מכך, גוברת העקה החימצונית בתוך התא (רמת ופעילות הרדיקלים החופשיים). במוסף, AGE's מוסרים מהרקמה  בדרך כלל באמצעות פרוטאוליזה שעושה חלבון מסוים, והיצמדות סוכרים יכולה להפריע לפירוק הפרוטאוליטי זה, ולתרום לעלייה נוספת בתכולת החלבונים המסוכררים שבתאים.

הקולטן בממברנות התאים שמזהה את ה- AGE's נקרא RAGE, ה-R הוא עבור המילה רצפטור Receptor.  האינטראקציה בין AGE לקולטן שלו משנה את תפקודי התא והאברונים שבתוכו בעיקר באמצעות מולקולות דלקתיות, מה שמוביל להזדקנות של התא עצמו.

למעשה, נוגדי חמצון קשורים לנזקי גליקציה משני כיוונים: א. הם מחמירים יוצרים ומחמירים גליקציה. ב. הם נוצרים באזורים בהם נוצרה גליקציה.

 

מה גורם לגליקציה?

מגוון של גורמים. סוכר בתזונה, חשיפה לשמש, עישון, זיהום סביבתי וכימיקלים, סטרס, רדיקלים חופשיים, דלקות כרוניות, ירידה במערכת החיסון… לגבי מזון זה לא רק הערך הגליקמי של המזון. הצטברות סוכר בדם גורמת ליצירת AGE's בתוך הגוף. אבל אנחנו גם צורכים אותם בתזונה! כלומר, מכניסים AGE's לגוף כחלק מהמזון שאנו אוכלים. וכאן, מה שקובע הוא גם סוג המזון – למשל מזון מעובד הנו עתיר AGE's,  וגם (בעיקר) – צורת הבישול שלו! צורות בישול של "חימום יבש" כמו גריל/על האש, חום גבוה בתנור ואף טיגון – יוצרות AGE's שנכנסים אלינו לגוף. בישול במים יוצר הרבה פחות AGE's.  עקרונית רמת החום ומשך החימום קשורים ביצירת יותר AGE's . מסתבר, כי ישנם אנשים שמבחינה גנטית יותר נוטים לגליקציה מאחרים.

 

גליקציה ותזונה

למעשה, תהליך הגליקציה, וקיומם של AGE's, זוהו בתחילה בתהליכי הבישול. הם קרו כתוצאה מתגובה לא-אנזימטית (ספונטנית) בין סוכרים וחלבונים בתוך מזונות. תגובה זאת כונתה "תגובת מיילארד" Maillard, על שם החוקר שהציג אותה לראשונה. תגובת Maillard משמשת לעתים קרובות כדי לשפר את הצבע, הטעם, הארומה והמרקם של מזונות. עם זאת, כמות משמעותית של AGEs נוצרת כאשר סוכרים מבושלים עם חלבונים. צורת הבישול משחקת תפקיד חשוב: חשיפה לטמפרטורות גבוהות ולחות נמוכה הביאה לייצור מוגבר של  AGE’s. טיגון, צלייה, גריל וקליה מביאים לייצור יותר AGE’s  לעומת הרתחה, שליקה, בישול ואידוי. למשל, אם נעיין בטבלה המופיעה מטה, נראה כי 100 גרם בקר חי מכילים 707 קילו-יחידות (זו יחידת המדידה) של AGE’s. אותה כמות של בקר מבושל מכיל 2443 קילו-יחידות. בקר צלוי באותה כמות מכיל 6071 קילו-יחידות!

 

התפקיד של AGEs בתזונה והאינטראקציה שלהם עם RAGE במהלך ההזדקנות הוכח לאחרונה. במחקרים שנעשו בעכברים האכלה בתזונה עשירה ב-AGEs במשך 16 שבועות הביאה לעלייה של 53% ברמות שלהם בדם. במחקר בבני אדם דווח כי בחולי אי ספיקת כליות חלה עלייה של 29% ברמות ה-CML  אחד מתוצרי הגליקציה – בדם של אלו שניזונו מתפריט עשיר ב- -AGE’s בעוד שירידה של 34% ב-CML זוהתה בקבוצה אחרת, שניזונה מדיאטה עם רמת AGE’s   נמוכה. במודל של עכברים, חשיפה תזונתית של 9 חודשים ל-CML האיצה את הפרעות בתפקוד האנדותל (דפנות כלי הדם) והזדקנות העורקים. תוצאות אלו מצביעות על כך שתזונה המגבילה את רמות ה-AGEs יכולה להוות דרך יעילה להפחתת  עומס ה-AGE בגוף האדם.

פעילות גופנית ותהליכי גליקציה

מחקרים רבים הראו קשר בין פעילות גופנית לבין הפחתת רמות ה- AGE’s בגוף. זה נחקר הן בחולי סוכרת והן באנשים בריאים, במהלך ההתבגרות. במחקר בחולדות, הראו כי 12 שבועות של פעילות גופנית מתונה הפחיתו את הרמה  של CML ו-RAGE באבי העורקים. מחקר אחר הראה שחולדות שרצו בהליכון מגילאי אמצע החיים ועד 35 חודשים הראו רמות מופחתות של  AGE’s ברקמות הלב בהשוואה לחיות ביקורת באותו הגיל . בבני אדם, נצפה כי לספורטאים הייתה רמה נמוכה ב-21% של קשרי צילוב בגיד הפיקה בהשוואה לנבדקים בגיל דומה שאינם מתאמנים.  לאחרונה גם הראו את ההשפעה החיובית של פעילות גופנית סדירה על הצטברות הכלייתית של AGEs . במחקר זה, פעילות גופנית סדירה מנעה משמעותית את שקיעת ה-AGE הכלייתית בחולדות מזדקנות הנגרמות על ידי D-גלקטוז. הם הראו גם שפעילות גופנית בהליכון הפחיתה את הצטברות CML והייתה לה השפעה מגנה על רשתית בעכברים

פעילות גופנית סדירה, ברמה מתונה, בין כל התועלות שלה לגוף, מעכבת יצירת רדיקלים חופשיים ומשפרת את פעילותם של נוגדי החמצון. דרישות האנרגיה מהגוף מפחיתה את מאגר תוצרי הביניים שזמינים לתהליכי גליקציה. כיוון שגליקציה של חלבונים מונעת ומואצת ע"י רדיקלים חופשיים, ניתן להבין מדוע פעילות גופנית מעכבת אותם. אולם יש עוד גורם: פעילות גופנית מעודדת כניסת גלוקוז ממחזור הדם אל התאים, דרך תעלות נוספות ושונות, שנפתחות רק בעת האימון הגופני: תעלות שאינן קשורות באינסולין. זו אחת הסיבות מדוע פעילות גופנית מומלצת לחולי סכרת. הכנסת הגלוקוז ממחזור הדם אל תוך התאים מונעת "הסתובבות" שלו ויצירת נזקי- גליקציה.

התפקיד שלנו כמטפלות

אנו יכולים להבין כבר בשלב הזה, ש- AGE’sהם חלק טבעי מהפיזיולוגיה שלנו. הם נוצרים כל העת בגופנו וגם בעורנו, ואנו צורכים אותם גם בתזונה. ועם זאת, ניתן לצמצם את כמותם בגוף, ובכך להפחית את היקף הנזקים שלהם וגם להרוויח עור יפה ובריא יותר. חשוב שנלמד לזהות עור שנפגע מתהליכי גליקציה. שנדע להמליץ נכון ללקוחותינו כיצד לצמצם את התהליכים הללו – באמצעות תזונה, אורח חיים ובאמצעות טיפולים קוסמטיים. אחד הטיפולים שמפחית נזקים של קשרי צילוב בקולגן הוא מיקרונידלינג. מיקרונידלינג הורס קולגן פגוע ומאפשר בנייה של קולגן חדש ובריא. גם טכנולוגית גלי רדיו. ישנם מרכיבים, בתזונה ובקוסמטיקה, שמפחיתים או אפילו משקמים נזקי גליקציה. בתזונה ניתן לצרוך חומצה אלפא ליפואית כתוסף מזון, ובקוסמטיקה ישנם למשל אמינוגואנידין, קרנוזין, תה ירוק, נוגדי חמצון ועוד. גם אותם נצטרך להכיר יותר לעומק כמטפלות בעור. הגנה על העור מקרינת השמש וגם מסטרס מתמשך – להבדיל מסטרס קצר ומבוקר – תצמצם גם היא את נזקי הגליקציה.